کاربرد کیتوزان بعنوان نانوحامل در دارورسانی جهت درمان بیماری آلزایمر

کیتوسان یک پلی ساکارید خطی زیست سازگار است استیل زدایی کیتین به دست می آید . ساختار -N که از کیتوسان شبیه سلولز است. کیتوسان خواص شیمیایی و زیستی منحصر به فردی دارد که به علت وجود گروههای آمین و هیدروکسیل در ساختار آن است و خواص آن عبارتند از: غیرسمیت، زیست سازگاری، زیست تخریب پذیری، قابلیت جذب سطحی روی سطوح باردار منفی به علت ماهیت پلی الکترولیتی آن در محیط های اسیدی، قابلیت تشکیل ژل، خون سازگاری، سازگاری با سلول و بافت و اثرات ضد قارچی و ضد باکتریایی. تاکرین اولین دارویی است که توسط اداره کل غذا و دارو برای درمان آلزایمر متوسط، پذیرفته شد ه است. فرمول شیمیایی تاکرین C13H14N است. تاکرین هیدروکلراید قابل انحلال در آب و اکثر حلال های آلی  است. نانوذرات در حامل های دارو بسیار با اهمیت هستند، زیرا توانایی حمل انواع دارو را به قسمتهای مختلف بدن در زمان مناسب دارند. نانوذرات حامل دارو به صورت نانوکپسول ها و نانوکره ها وجود دارند. این حامل ها قادرند دارو را جذب و کپسوله نمایند و بدین وسیله آن را در مقابل تخریب آنزیمی و شیمیایى محافظت کنند . پلیمرهای مورد استفاده در نانوذرات به دو صورت آبدوست و آبگریز هستند. نانوذرات بر پایه پلیمر های آبدوست مانند کیتوسان گزینه مناسبی برای سیستم های حامل دارو هستند؛ زیرا خاصیت خون سازگاری دارند و از بین نمی روند.

سادگی در ایجاد تغییرات سطحی در کیتوزان باعث رهایش مناسب نانوذرات با خواص مناسب و چند منظوره در مغز می‌شود. به‌علاوه، کیتوزان تغییر یافته برای کلاهک‌گذاری سایر نانو حامل‌ها، مانند PLA (poly lactic acid) و (poly lactic-co-glycolic acid) PLGA نیز کارایی بالایی داشته و سبب افزایش نفوذپذیری سد خونی-مغزی، سازگاری سلولی و پایداری سرم می‌گردد. ناحیه آبگریز در کیتوزان سبب انتشار یون‌های آنیونی شده که سبب اتصال کیتوزان به ساختار پلیمری می‌شود. به علاوه، این ناحیه آبگریز مشتق شده از کیتوزان، انتقالات ژنتیکی و جذب سلولی در سطح سلول‌های عصبی را تسهیل می‌کند.

کیتوزان، ماده نانو حاملی است که به دلیل انعطاف بالا، توانایی تولید نانو پوسته‌های مختلف را برای دارو رسانی به مغز دارد. برخلاف سایر روش‌ها، مراحل ساخت ذرات کیتوزان در ابعاد نانو به سادگی امکان‌پذیر است و به همین دلیل به سادگی می‌تواند به عنوان نانو حامل برای پروتیین‌ها، آنزیم‌ها و همچنین SiRNA در انتقال دارو به مغز مورد استفاده قرار گیرد. از عمده‌ترین روش‌های ساخت نانوذرات کیتوزان می‌توان به روش‌های ژله شدن یونی، اتصالات عرضی در جا، تشکیل میسل، فناوری disk Spinning و امولسیفیکاسیون اشاره نمود که در بخش زیر مورد بحث قرار گرفته‌اند. مسأله مهم در ساخت لیگاند‌هایی که سلول‌های مغزی را هدف قرار می‌دهند، پایداری آن‌ها در شرایط هموستاز طبیعی و تغییر یافته است.

از ویژگی‌های برجسته آلزایمر ایجاد پلاک آمیلوئیدی از صفحات بتا در مغز است. ایجاد این تجمعات الیگومری در ناحیه انتهایی سلول‌های عصبی و یا سطح گیرنده آن‌ها سبب ایجاد التهابات و دیستروفی‌های سیناپسی می‌شود. علاوه‌بر این، تجمع پروتیین‌های هیپر فسفریله tau سبب ایجاد نوروفیبر‌های دو لایه در درون سلول‌های عصبی می‌شود. کیتوزان و مشتقات زیست تخریب‌پذیر آن دارای سطوح کاتیونی هستند که به صورت الکترواستاتیک با اپیتلیوم آنیونی سد خونی –مغزی واکنش می‌دهند و به صورت مستقیم یا غیر مستقیم، مغز را در برابر آسیب‌های پاتولوژیک ناشی از آلزایمر محافظت می‌کنند.

رشته SiRNA با 20-25 جفت باز طول و بار منفی خود به عنوان یک عامل درمانی، در بسیاری از بیماری‌هایی که فعالیت آنزیمی و پروتیینی بدن را دچار اختلال کرده‌اند، مورد استفاده قرار می‌گیرد. تغییرات اپی ژنیک و تغییرات متابولیسمی میتوکندریایی از عوامل اصلی در بیماری‌های تخریبی عصبی، مانند آلزایمر، هستند. تشکیل نانو کمپلکس کیتوزان- SiRNAمانع از تخریب SiRNA به‌وسیله‌ی نوکلئاز‌های سرمی خواهد شد و نیمه‌عمر آن را تا 7 ساعت افزایش خواهد داد و تجزیه کامل SiRNA تا 48 ساعت بعد اتفاق خواهد افتاد، در حالیکه که بدون حضور کیتوزان SiRNA نیمه‌عمری نزدیک به 30 دقیقه خواهد داشت. بیماری آلزایمر نیازمند پروسه درمانی مزمن است و افزایش نیمه‌عمر ترکیبات ژنتیکی به‌وسیله‌ی کیتوزان برای دارو رسانی موثر، بسیار مفید است. 

استفاده از کیتوزان و مشتقات زیست تخریب‌پذیر آن به عنوان نانو حامل در دارو رسانی مغزی بیماری آلزایمر، نتایج چشمگیری دارد. فعالیت‌های زیستی چند گانه کیتوزان و مشتقات آن سبب محافظت از آسیب‌های عصبی در بسیاری از واکنش‌های مغزی می‌شود. به علاوه، فعالیت موثر کیتوزان در جهت عبور از سد خونی-مغزی از دیگر دلایل انتخاب آن به عنوان یک دارو رسان مفید است. شواهد کافی مبنی بر سازگاری خونی و افزایش زیست تخریب پذیری کیتوزان به کمک تغییرات سطح وجود دارد که می‌تواند کاربرد این ترکیب را در دارو رسانی مغزی از راه بینی یا تزریقی افزایش دهد. همچنین نشان داده شده است که اغلب بیومولکول‌هایی که در مغز بیماران آلزایمری افزایش می‌یابند، به‌طور مستقیم یا غیر مستقیم، به زیرواحد‌های فعال کیتوزان متصل می‌شوند و در واقع اتصال آسان لیگاند‌های مختلف به کیتوزان و مشتقات آن در درمان آلزایمر بسیار موثر است.

منابع:

Chitosan as a suitable nanocarrier material for anti-Alzheimer drug delivery. Jayrajsinh Sarvaiya, Y.K. Agrawal. International Journal of Biological Macromolecules 72 (2015) 454–465.

Zhang Y, Huo M, Zhou J, et al. Potential of amphiphilically modified low molecular weight chitosan as a novel carrier for hydrophobic anticancer drug: Synthesis, characterization, micellization and cytotoxicity evaluation. Carbohydr Polym 2009; 77: 231-8.